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Glykosaminoglykan-poly(ethylenglykol)-Hydrogel zur Verbesserung der dermalen Wundheilung

Prof. Dr. rer.nat. Carsten Werner, Dr.-Ing. Uwe Freudenberg, Carolin Preissler, Lucas Schirmer, Passant Atallah

Das vorgeschlagene Projekt zielt auf die Charakterisierung und Anwendung von Biohybrid-Hydrogelen auf Basis von Glykosaminoglykanen (GAG, Chondroitinsulfat, Dermatansulfat, Heparin) oder GAG-Derivaten (Hyaluronansulfate, selektiv desulfatiertes Heparin) und sternför-migem, endfunktionalisiertem Poly(ethylenglykol) (SternPEG), die über verschiedene in situ-Vernetzungsreaktionen und unter Einbeziehung funktioneller (z. B. MMP-spaltbarer) Peptide mit abgestuften physikochemischen Eigenschaften hergestellt werden sollen. Die GAG-Komponente der Materialien soll durch die kovalente Anknüpfung von Adhäsionsligand-Peptiden und durch die Beladung mit GAG-bindenden Zytokinen (z. B. FGF-2, VEGF, PDGF, TGF-?? IL-4, IL-10, IL-13 u. a.) weiter funktionalisiert werden, wobei die Sulfatierungsmuster des Glykosaminoglykans und die Abbaugeschwindigkeit der Gele zur Steuerung der Freisetzungsgeschwindigkeit anzupassen sind. In Erweiterung vorangegangener eigener Arbeiten zu Angiogenese-stimulierenden starPEG-Heparin-Hydrogelen soll diese Materialplattform angewandt werden, um durch spezifisch orchestrierte exogene Signale die Rekrutierung von endothelialen Vorläuferzellen und die Morphogenese von Endothelzellen in kapillare Netzwerke zu stimulieren, und die Aktivierung und Differenzierung von Makrophagen und Fibroblasten zu beeinflussen.

Das Projekt ist daher als enge Kooperation mit B3, B4 (Makrophagenaktivierung, Angiogenese, Migration und Differenzierung von dermalen Fibroblasten), B2 und B5 (Wachstumsfaktoren und Zytokine der Knochen-regeneration) und A4 (SDF-1-Derivate zur lokalen Anreicherung von endothelialen Vorläuferzellen) angelegt. Weitere Kooperationen innerhalb des Transregio sind geplant mit A6 (Diffusion von Wachstumsfaktoren in GAG-basierten Hydrogelen), Z4 (Analyse der Abscheidung Zell-sezernierter EZM in Heparin-basierten Hydrogelen) und B10 (Tracking-Methoden zur Analyse der zellulären Infiltration von GAG-basierten Hydrogelen). Mit allen Teilprojekten des A-Bereichs sind weiterhin detaillierte Abstimmungen zu präparativen Konzepten und analytischen Fragestellungen bei der Charakterisierung von GAG-basierten Polymermatrizes vorgesehen.

Projektrelevante Publikationen

  1. Schirmer L, Atallah P, Werner C, Freudenberg U. StarPEG-heparin hydrogels to protect and sustainably deliver IL-4. Adv Health Mater. 2016;24:3157-3164.
  2. Ansorge M, Rastig N, Steinborn R, König T, Baumann L, Möller S, Schnabelrauch M, Cross M, Werner C, Beck-Sickinger AG, Pompe T. Short-range cytokine gradients to mimic paracrine cell interactions in vitro. J Control Release. 2016;224:59-68.
  3. Watarai A, Schirmer L, Thönes S, Freudenberg U, Werner C, Simon JC, Anderegg U. TGFß functionalized starPEG-heparin hydrogels modulate human dermal fibroblast growth and differentiation. Acta Biomater. 2015;25:65-75.
  4. Freudenberg U, Zieris A, Chwalek K, Tsurkan MV, Maitz MF, Atallah P, Levental KR, Eming SA, Werner C. Heparin desulfation modulates VEGF release and angiogenesis in diabetic wounds. J Control Release. 2015;220:79-88.
  5. Zieris A, Dockhorn R, Röhrich A, Zimmermann R, Müller M, Welzel PB, Tsurkan MV, Sommer JU, Freudenberg U, Werner C. Biohybrid networks of selectively desulfated glycosaminoglycans for tunable growth factor delivery. Biomacromolecules. 2014; 15:4439-46.
  6. Tsurkan MV, Chwalek K, Schoder M, Freudenberg U, Werner C. Chemoselective peptide functionalization of starPEG-GAG hydrogels. Bioconjug Chem. 2014;25:1942-50.
  7. Chwalek K, Tsurkan MV, Freudenberg U, Werner C. Glycosaminoglycan-based hydrogels to modulate heterocellular communication in in vitro angiogenesis models. Sci Rep. 2014;4:4414.
  8. Tsurkan MV, Chwalek K, Prokoph S, Zieris A, Levental KR, Freudenberg U, Werner C. De-fined polymer-peptide conjugates to form cell-instructive starPEG-heparin matrices in situ. Adv Mater. 2013;25:2606-10.
  9. Baumann L, Prokoph S, Gabriel C, Freudenberg U, Werner C, Beck-Sickinger AG. A novel, biased-like SDF-1 derivative acts synergistically with starPEG-based heparin hydrogels and improves eEPC migration in vitro.J Control Release. 2012; 162: 68-75.
  10. Prokoph S, Chavakis E, Levental KR, Zieris A, Freudenberg U, Dimmeler S, Werner C. Sustained delivery of SDF-1? from heparin-based hydrogels to attract circulating proangiogenic cells. Biomaterials. 2012; 33: 4792-800.
  11. Freudenberg U, Sommer J-U, Levental KR, Welzel PB, Zieris A, Chwalek K, Schneider K, Prokoph S, Prewitz M, Dockhorn R, Werner C. Using mean field theory to guide biofunctional materials design. Adv Funct Mater. 2012; 22: 1391-8.
  12. Chwalek K, Levental KR, Tsurkan MV, Zieris A, Freudenberg U, Werner C. Two-tier hydrogel degradation to boost endothelial cell morphogenesis. Biomaterials. 2011; 32: 9649-57.
  13. Zieris A, Chwalek K, Prokoph S, Levental KR, Welzel PB, Freudenberg U, Werner C. Dual independent delivery of pro-angiogenic growth factors from starPEG-heparin hydrogels. J Control Release. 2011; 156: 28-36.
  14. Zieris A, Prokoph S, Levental KR, Welzel PB, Grimmer M, Freudenberg U, Werner C. FGF-2 and VEGF functionalization of starPEG-heparin hydrogels to modulate biomolecular and physical cues of angiogenesis. Biomaterials. 2010; 31: 7985-94.
  15. Tsurkan M, Chwalek K, Levental K, Freudenberg U, Werner C. Modular starPEG-heparin gels with bifunctional peptide linkers. Macromol Rapid Commun. 2010; 31: 1529-33.
  16. Pompe T, Salchert K, Alberti K, Zandstra P, Werner C. Immobilization of growth factors on solid supports for the modulation of stem cell fate. Nature Prot. 2010; 5: 1042-50.
  17. Tsurkan M, Levental K, Freudenberg U, Werner C. Enzymatically degradable heparinpolyethylene glycol gels with controlled mechanical properties. Chem Commun (Camb). 2010; 46: 1141-3.
  18. Seib P, Müller K, Franke M, Grimmer M, Bornhäuser M, Werner C. Engineered extracellular matrices modulate the expression profile and feeder properties of bone marrow-derived human multipotent mesenchymal stromal cells. Tissue Eng A. 2009; 15: 3161-317.
  19. Lanfer B, Freudenberg U, Zimmermann R, Stamov D, Körber V, Werner C. Aligned fibrillar collagen matrices obtained by shear flow deposition. Biomaterials. 2008; 29: 3888-95.
  20. Alberti K, Davey RE, Onishi K, George S, Salchert K, Seib FP, Bornhäuser M, Pompe T, Nagy A, Werner C, Zandstra PW. Functional immobilization of signaling proteins enables control of stem cell fate. Nat Methods. 2008; 5: 645-50