» Miniaturisiertes Hybrid - Messsystem für selektive, parallel - gesteuerte
Impedanzspektroskopie und elektrophysiologische Ableitung von Hirn-
und Tumorarealen Im Rahmen des Projektvorhabens soll proprietär ein selektives Echtzeit und online Monitoring von Tumorarealen und die Diversifikation neuronalen physiologischen Gewebes für eine optimale Mikrodissektion realisiert werden. Hierzu soll ein in vitro-Testmodell basierend auf einer integrierbaren Sensorspitze auf der Basis eines ggf. austauschbaren Elektrodenarrays mit hoher Mikroelektrodendichte gefertigt werden. Ziel soll die nicht-invasive Detektion von Hirntumormaterial bzw. neuro-pathophysiologischem Gewebe versus physiologischem Hirnareal für eine mögliche spätere Anwendung bezüglich einer neurochirurgischen Resektion sein. Notwendig hierzu ist neben einer impedimetrischen Messung zur Charakterisierung des gesunden versus entarteten Hirngewebes vor allem die passive elektrophysiologische Ableitung.

» Unterschiede und Grenzen der in vivo Zellbewegung verschiedener
motiler Zelltypen als neuer Leitfaden für gezielte molekulare Therapien Metastase im Voranschreiten von Krebs und mangelnde Nervenregeneration aufgrund von steifem Narbengewebe als Hindernis sind zwei diametrale Prozesse, die illustrieren wie wichtig Zellbewegung im menschlichen Körper für die Medizin ist. Da es sich bei Krebs um eine systemische Erkrankung des gesamten Körpers handelt, sind metastatische Zellen ausgezeichnet für unbegrenzte in vivo Zellbewegung ausgerüstet. Unsere neu entwickelte Technologie, die auf Rasterkraftmikroskopie stabilisiert durch eine optische Pinzette basiert, erlaubt es erstmals quantitativ die Kräfte zu messen, die eine Zelle benötigt um durch den Körper zu migrieren, und mit den Eigenschaften metastatischer Zellen zu korrelieren.

» Molekülfreie physikalische Zellmarker zum Wirkstoffscreening und
zur Wirkstoffanalyse Bei der Entwicklung neuer Wirkstoffe ist die genaue Charakterisierung biologischer Zellen vor und nach der Wirkstoffapplikation essentiell. Die klassische Zellanalyse basiert auf molekularen Markern, die allerdings beim Binden an die Zelle verändern und somit die Wirkstoffanalyse beträchtlich beeinflussen können. Biomechanische Messungen mit der Optical Stretcher Technologie und mittels Bioimpedanzmessungen erlauben eine markerfreie Zellanalyse. Darüber hinaus ergibt sich auch ein neuer Ansatz zur Entwicklung von Wirkstoffen, die auf die Biomechanik von Zellen wirken. Hierbei spielt insbesondere der Einfluss von Wirkstoffen auf die Zellbewegung und die Korrelation der biomechanischen Eigenschaften mit dem Potential für in vivo Zellbewegung eine Rolle.

» Inelastische Zytoskelettmechanik und Zellmorphologie Die Mechanik des Zellskeletts wirkt als nachhaltige Determinante und aussagekräftiger Indikator für Zellzustand, -(dys)funktion und -entwicklung. Sie wurde in der Vergangenheit häufig als viskos, elastisch, oder mittels einfacher viskoelastischer Modelle charakterisiert. Konzertierte experimentelle und theoretische Studien zur Rheologie von Biopolymernetzwerken und Zellen konnten die eminente Bedeutung inelastischer Prozesse für die nichtlineare Zell- und Biopolymermechanik nachweisen. Eine inelastische Beschreibung bietet gegenüber klassischen Zugängen nicht nur ein reichhaltigeres Arsenal mechanischer Charakteristika, wie strukturelle Dämpfung, Prozessgedächtnis und Plastizität, sie bietet auch neuartige Anhaltspunkte für Mechanotransduktionsmechanismen und deren Feedback auf Restrukturierungen und Wachstum des Zellskeletts. Ziel ist es, die durch inelastische Verformung induzierten zellulären Mechanotransduktionsprozesse phänomenologisch besser zu verstehen und mathematisch zu modellieren.

» Computersimulationen von semiflexiblen Polymeren in ungeordneten
Umgebungen Viele mechanische und statistische Eigenschaften von komplexen Aktin-Netzwerken in Zellen können in guter Näherung durch die Bewegung einzelner flexibler Filamente in einer ungeordneten Umgebung modelliert werden, die durch die zufällige Verknüpfung des Netzwerks hervorgerufen wird. Wichtige Kontrollparameter sind neben der Art und der Stärke der Unordnung die Geometrie des Systems und vor allem der Grad der Flexibilität der Filamente. Diese Abhängigkeiten sollen mit modernsten Computersimulationen systematisch erforscht und soweit möglich mit analytischen Approximationen verglichen werden.

» Zelluläre Migrationsmuster in 3D Matrices als Parameter für die in
vitro-Wirkstofffindung Das Migrationsverhalten von Zellen spielt bei vielen Prozessen im Körper eine wichtige Rolle. Bekannte Beispiele reichen von der Wundheilung über Entzündungsprozesse bis zur Krebsentstehung und -ausbreitung. Aus diesem Grund gibt es zahlreiche pharmakologische Ansätze, diese Prozesse zu steuern. Gleichzeitig kann das Migrationsverhalten von Zellen Informationen über zelluläre Zustände liefern, da es in komplexer Weise durch zahlreiche zelluläre Signalwegen sowie genomische Veränderungen beeinflusst wird. Ziel ist es, die komplexen Migrationsmuster von pharmakologisch adressierten Zelltypen (Fibroblasten, Makrophagen) in vitro zu charakterisieren. Es werden damit Technologien entwickelt, um mittels in vitro-Assays ein effizientes Wirkstoffscreening in in vivo-ähnlichen 3D Matrices zu etablieren, wobei zelluläre Migrationsmuster als ein wichtiger Parameter in der Wirkstofffindung einführt werden.

» Carbaboran-Peptid-Konjugate für die Bor-Neutronen-Einfangtherapie
Neuropeptid Y (NPY), Pankratisches Polypeptid (PP) und Peptid YY (PYY) bilden eine sogenannte Hormonfamilie und binden an sogenannte Y-Rezeptoren, die, wie vielfach gezeigt wurde, eine Bedeutung bei der Tumormanifestation haben. So konnte für den Y1R, der NPY bindet, eine Relevanz bei der Entstehung des metastasierenden Brusttumors nachgewiesen werden, der Y2R wird in Neuroblastom-Tumoren überexprimiert, und dem Y4R wird eine Bedeutung bei Darmkrebs zugeschrieben. Ziel ist die selektive Einführung von mehreren Carbaboran-enthaltenden Gruppen in Peptide, um deren Boratome über die Peptidshuttles mittels Rezeptor-induzierter Internalisierung in die Tumorzellen einzuschleusen und für die BNCT (boron neutral capture therapy; Bor-Neutronen-Einfangtherapie) zugänglich zu machen.

» Zuckerhaltige Carbaboran-Derivate zur Konjugation mit Peptiden zur Nutzung in der Bor-Neutronen-Einfangtherapie Die moderne Therapie maligner Tumoren basiert in erster Linie auf den drei Säulen Chirurgie, Strahlentherapie und Chemotherapie. Ein spezielles Verfahren dabei ist die so genannte Bor-Neutronen-Einfangtherapie (BNCT) mit Hilfe thermischer Neutronen. Dieses Verfahren dient zur selektiven Zerstörung von Tumorzellen in Gegenwart von gesunden Zellen. Für eine erfolgreiche BNCT ist es zwingend notwendig, das Bor so selektiv wie möglich im Tumorgewebe anzureichern. Ziel dieses Projekts ist die Entwicklung von modernen Tumortherapeutika auf der Basis von spezifischen Peptidcarriern kombiniert mit Carbaboranen.

» Struktur- und Dynamikuntersuchungen an G-Protein-abgeleiteten Peptiden zur Einflussnahme auf die Signaltransduktion Signaltransduktionskaskaden, die durch G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) eingeleitet werden, spielen in der Biologie eine große Rolle. Fehlfunktionen in diesen molekularen Maschinerien sind die Ursache für eine Vielzahl von Krankheiten wie Stoffwechselstörungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Depression. Bereits jetzt wirkt etwa die Hälfte aller verfügbaren Medikamente auf GPCRs ein. Für ein rationales Wirkstoffdesign sind grundlegende Kenntnisse über die Strukturen und die molekulare Dynamik der beteiligten Moleküle essentiell. Im vorliegenden Projekt sollen Strukturuntersuchungen an kurzen Peptidsequenzen durchgeführt werden, welche die Rezeptorkonformation beeinflussen und den aktiven Zustand des Rezeptors stabilisieren.

» Carbaboran-basierte LOX-Inhibitoren als neuartige Cytostatika Die moderne Therapie maligner Tumoren basiert in erster Linie auf Chirurgie, Strahlentherapie und Chemotherapie. Diese Therapieformen kommen in der Regel heute im Rahmen moderner Behandlungskonzepte im Sinne einer so genannten "multimodalen Therapie" in zunehmendem Maße in Kombination miteinander zur Anwendung. In den letzten Jahren haben sich Erfolg versprechende Ansätze im Bereich des gezielten Tumortargeting etabliert. Selektive Hormone oder Antikörper werden eingesetzt, um Tumore zu lokalisieren und gezielt zu eliminieren. Carbaboranclustern anstelle von Phenylringen können bei bestimmten Inhibitoren die Selektivitäten erheblich verbessert. Ein entsprechender Ansatz wird hier bei der Modifizierung von Lysyloxidase (LOX) Inhibitoren verfolgt.