Nachdem am 1. September 1939 mit dem Überfall auf Polen der 2. Weltkrieg begonnen hatte, wurden vorübergehend alle deutschen Universitäten geschlossen. Am 5. September verfügte das "Reichsministerium für Wissenschaft, Erziehung und Volksbildung" die Öffnung der großen Lehranstalten, wozu Leipzig gehörte. Am 19.9.1939 wurde der Lehrbetrieb an der Universität Leipzig mit dem 1. Trimester, einem verkürzten Semester, wieder aufgenommen. Mit den Trimestern sollte durch Dreiteilung des Kalenderjahres und verkürzten Ferienzeiten eine Beschleunigung des Studiums erreicht werden. Dies führte zwangläufig zu Mängeln in der Ausbildungsqualität und wurde auch 1941 wieder aufgehoben.

Die Studentenzahlen, die in den Vorkriegsjahren stark zurückgegangen waren, stiegen durch Übernahme von anderen Universitäten, durch höheren Frauenanteil sowie durch die wachsende Anzahl kriegsversehrter Studierender wieder an - von ca. 2000 auf über 4000 Studierende - siehe nebenstehende Grafik. Vor allem die Medizinische Fakultät erhielt großen Zugang, darunter 750 Medizinstudenten der Luftwaffe.

Den Studenten wurden kriegsunterstützende Einsätze verordnet, die sie in der Rüstungsindustrie, in der Landwirtschaft, im Sanitätsdienst oder zu Propagandazwecken in den besetzten Gebieten ableisten mussten. Mit der Fortdauer des Krieges wurden die Studierenden immer mehr in das Kriegsgeschehen einbezogen, bis mit dem Erlass des Reichserziehungsministeriums vom 6. September 1944 die direkte Einberufung zum "totalen Kriegseinsatz" erfolgte.

Auch Teile des Lehrkörpers wurden an die Front abgeordnet - selbst Rektor Artur Knick war als Stabsarzt im Einsatz. Der Grundsatz der freien Forschung war mit der Bildung des Reichsforschungsrates im Jahre 1937 und dessen Einflussnahme auf die Forschungsinhalte der Universitäten beendet. Die Institute der Universität waren zur Bearbeitung von Forschungsprojekten mit kriegswichtigem Charakter verpflichtet, in Leipzig insbesondere in der Physik und Chemie.

Diese kriegsbedingten Einwirkungen auf die Universität führten immer mehr zum Verfall von Lehre und Forschung. Der ständige Rückgang der personellen und materiellen Ressourcen erschwerte zunehmend die ordnungsgemäße Durchführung des Lehrbetriebes. Die am 4. Dezember 1943 beginnende Bombardierung Leipzigs riss nach und nach immer größere Lücken in den Bestand an noch nutzbaren Universitätseinrichtungen (s. auch "Die Zerstörung von Leipziger Universitätsgebäuden"). Auch die massenhafte Einberufung von Studenten zum aktiven Kriegsdienst Anfang September 1944 trug dazu bei, dass der Studienbetrieb an der Universität bis zum Kriegsende nur noch sporadisch aufrecht gehalten werden konnte.