B3 – Immunreaktionen auf native und artifizielle extrazelluläre Matrizes
Das übergeordnete Ziel dieses Projektes ist es artifizielle extrazelluläre Matrizes (aEZM) zu charakterisieren, welche die Funktion von Immunzellen im Sinne einer verbesserten Wundheilung regulieren und somit als immunmodulierende Komponente in Wundauflagen zur Behandlung chronischer Wunden dienen können. Klassischerweise zeigen chronische Wunden eine überschießende Aktivität von Proteasen (MMPs, MPO, neutrophil elastase) und reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), die zur Ulzeration des Gewebes führt. Dafür entscheidend ist eine persistierende Entzündungsreaktion, die durch einen Überschuss pro-entzündlicher Zytokine (TNF, IL-1b, MCP-1, IL-8) und die unkontrollierte Einwanderung und Aktivität inflammatorischer Granulozyten (PMN), Monozyten (MO) und Makrophagen (MA) aufrechterhalten wird. Besonders kritisch sind die anhaltende Aktivierung von inflammatorischen M1-MA und die unterdrückte Transition in Richtung wundheilungsfördernder M2-MA, wodurch die Auflösung des Entzündungsprozesses nicht stattfinden kann. Die Modulation der Aktivität von Immunzellen stellt somit einen wichtigen therapeutischen Ansatz dar.
In unseren bisherigen Untersuchungen haben wir aEZM basierend auf sulfatierten Glykosaminglykanen (GAG) mit direkter und indirekter immunmodulierender Wirkung identifiziert und deren Wirkmechanismen aufgeklärt. So modulieren z.B. aEZM auf Basis von Kollagen und artifiziell sulfatierter Hyaluronsäure (sHA) die pro-entzündliche Aktivität von M1-MA und unterstützen die Transition in Richtung wundheilungsfördernder M2-MA. Wir konnten zeigen, dass es sich hierbei um eine direkte anti-entzündliche Immunmodulation handelt, die durch sHA vermittelt wird und unabhängig vom Molekulargewicht der HA ist und über die Einstellung des Sulfatierungsgrades der HA reguliert werden kann. Die Immunmodulation erfolgt über die Erkennung und Aufnahme der sHA mittels CD44 bzw. den Scavenger-Rezeptoren CD36 und LOX-1 und involviert die Aktivierung anti-oxidativer Proteine. Die sHA behandelten M1-MA zeigen trotz pro-entzündlicher Aktivierung eine reduzierte Aktivität inflammatorischer Transkriptionsfaktoren, die zu einer verminderten Freisetzung pro-entzündlicher Zytokine führt und die Produktion anti-entzündlicher Mediatoren unterstützt. Weiterhin haben wir eine indirekte immunmodulierende Wirkung von Hydrogelen basierend auf sternförmigen Polyethylenglykol (sternPEG) und partiell desulfatierten Heparinen festgestellt, die auf der Bindung und funktionellen Neutralisierung (Scavenging) der pro-inflammatorischen Chemokine MCP-1 und IL-8 durch die Heparin-Komponente beruht. Infolge der Inaktivierung der Chemokine modulieren die Hydrogele indirekt die Einwanderung und pro-entzündliche Aktivierung von PMN, MO und MA.
Aufbauend auf diesen Ergebnissen postulieren wir daher, dass durch GAG-basierte aEZM eine Auflösung persistierender Entzündungsreaktionen und eine Unterstützung des Regenerationsprozesses in chronischen Wunden erreicht werden kann. Um die komplexen Entzündungsprozesse in chronischen Wunden regulieren zu können, soll das immunmodulierende Wirkprofil der aEZM zu multifunktionalen Biomaterialien erweitert werden. Konkret verfolgen wir folgende Ansätze:
- Analyse multifunktionaler, mehrphasiger SternPEG/Heparin Hydrogele hinsichtlich einer vielstufigen, phasenadaptierten Immunmodulation in chronischer Wunden
- Entwicklung und Charakterisierung multifunktionaler immunmodulierender sHA-basierter Hydrogele
Die wundheilungsfördernden Effekte dieser neuen aEZM-basierten Biomaterialien werden in Mausmodellen mit einer gestörten Wundheilung basierend auf einem metabolischen Syndrom (db/db) oder einer induzierten chronisch-venösen Insuffizienz (CVI) analysiert. Die Charakterisierung der Wirkprinzipien erfolgt in komplexen Ko-Kultur-Systemen mit humanen Immun- und Gewebezellen und in gut charakterisierten in vivo Modellen chronisch-dermaler Entzündungen. Schließlich sollen in einem translationalen Ansatz die identifizierten Mechanismen an Wundflüssigkeiten und Immunzellen von Patienten mit gestörter Wundheilung (Diabetes mellitus (DM), Chronisch Venöse Insuffizienz (CVI)) ex vivo validiert werden.
Publikationen
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Kontakt
Prof. Dr. med. Jan-Christoph Simon
Professor für Dermatologie, Venerologie und Allergologie
Medizinische Fakultät der Universität Leipzig
Klinik für Dermatologie, Venerologie und Dermatologie
Philipp-Rosenthal-Straße 23, 04103 Leipzig
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E-Mail: jan.simon@medizin.uni-leipzig.de
Web: www.uniklinikum-leipzig.de/einrichtungen/dermatologie
PD Dr. rer.nat. Sandra Franz
Gruppenleiterin und Wissenschaftliche Mitarbeiterin
Universität Leipzig
Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie
Max-Bürger-Forschungszentrum
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E-Mail: sandra.franz@medizin.uni-leipzig.de
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